Science双发：轮状病毒如何致腹泻+从海洋细菌挖抗真菌药 | 热心肠日报

今天是第1649期日报。

Science：轮状病毒如何致腹泻？“劫持”细胞信号，“放大”细胞失调

Science[IF:41.845]

① 在细胞系和人肠道类器官中，被轮状病毒（RV）感染的细胞会向周围的未感染细胞释放旁分泌信号，表现为细胞间钙波（ICW）；② 机制上，感染细胞释放5'-二磷酸腺苷（ADP），使周围细胞的P2Y1嘌呤受体活化导致胞内钙浓度升高，从而产生ICW，敲除P2Y1或使用其拮抗剂能阻断ICW；③ ADP信号和P2Y1活化是RV感染病生理的主要驱动者，将其阻断（如使用P2Y1抑制剂）可减少RV复制，抑制RV诱导的5-羟色胺释放和液体分泌，减轻被感染乳鼠的腹泻症状。

Rotavirus induces intercellular calcium waves through ADP signaling
11-20, doi: 10.1126/science.abc3621

【主编评语】轮状病毒（RV）是导致婴幼儿呕吐和腹泻的常见病原体，严重时可危及生命，除了疫苗预防，目前尚无特效治疗方法。RV会感染一部分肠上皮细胞，使胞内钙离子浓度升高，促进病毒自身的复制，但RV引起严重腹泻的原因仍不完全清楚。一种理论认为，尽管RV感染的细胞比例不大，但这些被感染细胞会释放出强力的信号分子，导致邻近的未感染细胞发生失调。Science发表的一项最新研究表明，RV能利用细胞的旁分泌嘌呤能信号通路产生细胞间钙波，从而放大肠上皮细胞的失调，改变被感染个体的胃肠道生理，引发腹泻；阻断这种旁分泌信号或是研发止泻药的新思路。（@mildbreeze）

Science：从海洋微生物组挖掘新型抗真菌药

Science[IF:41.845]

① 通过代谢组学方法，从海鞘微生物组中筛选能产生高多样性化学结构代谢物的放线菌，并从其中一株小单孢菌属细菌中得到具有强抗真菌活性的聚酮类分子turbinmicin；② 在体外和小鼠模型中，turbinmicin能有效抑制多重耐药致病真菌（如：耳念珠菌和烟曲霉），且安全性良好，或能开发为新型抗真菌药；③ 机制上，turbinmicin可能通过靶向真菌囊泡转运通路中的转运蛋白Sec14p，来发挥特异性的抗真菌作用。

A marine microbiome antifungal targets urgent-threat drug-resistant fungi
11-20, doi: 10.1126/science.abd6919

【主编评语】海洋细菌能产生大量的天然产物，Science发表的一项最新研究，从海鞘微生物组中锁定了一种有强效抗真菌作用的细菌产物——turbinmicin，能有效抑制对人类健康造成威胁的多重耐药真菌，且在小鼠模型中有良好的安全性，或能研发为新型抗真菌药。（@mildbreeze）

Science子刊：痤疮丙酸杆菌表达抗生素，抑制葡萄球菌在人毛囊中定植

Science Translational Medicine[IF:16.304]

① 从广泛分布于人类皮肤的共生菌——痤疮丙酸杆菌中，通过对生物合成基因簇的分析，鉴定出一种新的硫肽类抗生素，命名为cutimycin；② 体外实验表明，cutimycin能抑制葡萄球菌（包括耐药金黄色葡萄球菌），但不影响放线菌生长；③ 对人皮肤毛囊的分析表明，在含有表达cutimycin的痤疮丙酸杆菌的毛囊中，痤疮丙酸杆菌对表皮葡萄球菌的比值大幅升高；④ 痤疮丙酸杆菌或通过表达cutimycin，调节毛囊菌群组成，抑制葡萄球菌定植。

A Cutibacterium acnes antibiotic modulates human skin microbiota composition in hair follicles
11-18, doi: 10.1126/scitranslmed.aay5445

【主编评语】Science Translational Medicine近期发表一项研究表明，常见的皮肤共生菌Cutibacterium acnes（原名Propionibacterium acnes，即痤疮丙酸杆菌）通过产生一种新的抗生素——cutimycin，能特异性抑制葡萄球菌在毛囊中的生长定植，而不影响其它放线菌。cutimycin或者其产生菌，或能用于防治与皮肤菌群失调相关的疾病。（@mildbreeze）

Nature Reviews：临床开发抗菌药的现状和方向（综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:34.209]

① 当前临床开发的抗菌剂主要是已知抗生素类的衍生物；② 制剂目标针对WHO列出的耐抗生素的病原体，包括关键优先类别中的革兰氏阴性细菌（耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、假单胞菌和肠杆菌）；③ 广泛耐药菌株（XDR）中，特别是在泛耐药菌株（PDR）的交叉耐药率相对较高；④ 了解地区性耐药流行病学，根据药敏试验选择合适的药物，能实现对新药的最佳利用；⑤ 应将重点放在创新和无预先交叉耐药的抗菌剂上，治疗由XDR和PDR革兰氏阴性菌引起的感染。

Critical analysis of antibacterial agents in clinical development
03-09, doi: 10.1038/s41579-020-0340-0

【主编评语】此文综述了临床开发中的抗菌剂，并确认了这些新型抗菌剂的范围有限，尤其是针对革兰氏阴性关键优先病原体。特别是，所有正在开发的针对关键优先病原体的药剂都表现出某种程度的预先存在的交叉耐药性。研发新的抗菌药物，尤其是针对世卫组织关键优先病原体的抗菌药物的需求仍然很旺盛。为了提供针对最强耐药性病原体的药物并为未来不可预测的耐药性挑战做准备，应将精力集中在没有预先存在交叉耐药性的创新和抗菌剂上（即针对新类别或新靶标）。新抗生素的发现需要长时间的持续投入，需要大量的资源来解决新型抗菌剂的众多挑战，还需要集体努力来扩大科学基础。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

Nature子刊：mNGS实现对体液样本的快速病原体检测

Nature Medicine[IF:36.13]

① 开发使用体液游离DNA鉴定病原体的宏基因组二代测序（mNGS）方法；② 以培养和PCR测试结果为标准，使用182份体液样本评估mNGS的诊断准确性：在检测灵敏度和特异性上，Illumina测序对细菌的表现为79％和91％、对真菌为91％和89％，纳米孔测序对细菌为75％和81％、对真菌为91％和100％；③ 在另12例培养/PCR阴性但最终确诊感染的患者体液样本中，mNGS成功检测出7例感染；④ 实时计算分析可通过纳米孔测序实现快速（6小时）的病原体鉴定。

Rapid pathogen detection by metagenomic next-generation sequencing of infected body fluids
11-09, doi: 10.1038/s41591-020-1105-z

【主编评语】Nature Medicine近期发表研究，介绍了一种两大测序平台（illumina和nanopore）通用的基于体液样本的快速病原体检测方法，或有临床应用价值。（@mildbreeze）

锻炼可能增加肠屏障损伤？（综述）

Sports Medicine[IF:8.551]

① 纳入34项人体研究进行荟萃分析；② 单次剧烈运动可导致健康人的肠道通透性标志物（尿液中的二糖/单糖的比值）和肠道损伤标志物（血浆i-FABP）的水平升高；③ 但运动的持续时间对肠道损伤或肠道通透性的增加没有显著影响；④ 在较高温度（>23℃）下锻炼，会使肠道损伤标志物的水平进一步升高；⑤ 这可能是运动期间肠道的血流灌注不足和缺氧导致的，未来或需研究能减少运动后的肠道损伤和通透性升高的营养干预方法。

The Effects of Exercise on Indirect Markers of Gut Damage and Permeability: A Systematic Review and Meta-analysis
11-17, doi: 10.1007/s40279-020-01348-y

【主编评语】有研究显示，剧烈运动或许会导致肠道屏障损伤、增加肠道通透性。Sports Medicine近期发表的研究，对34项研究进行系统综述和荟萃分析，表明健康人进行剧烈运动后会导致肠道损伤和通透性增加，如何通过营养干预来减少这种损伤或是未来的研究方向。（@mildbreeze）

塑料成分DEHP损伤胃肠促进炎症

Environmental Science & Technology[IF:7.864]

① 为揭示DEHP对胃肠系统破坏机制，应用斑马鱼模型持续2个月投喂DEHP（3 ppm/天），进行多组学分析；② 受试动物无显著表型改变，但转录组显示，DEHP上调激活Th1，Th2和Th17相关的肠道基因网络；③ DEHP下调紧密连接相关基因，破坏肠屏障；④ DEHP影响了肠道组织维持，发育，消化功能，分泌功能以及肠动力功能相关基因的表达；⑤ DEHP改变了肠道菌群构成，影响了肠道生物活性分子合成代谢和色氨酸代谢途径，促进了炎症的发生。

Evaluation of microbiome-host relationships in the zebrafish gastrointestinal system reveals adaptive immunity is a target of bis(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) exposure
04-07, doi: 10.1021/acs.est.0c00628

【主编评语】塑料已经成为我们生活的必备的材料，为了增强塑料的耐久性和柔韧性，邻苯二甲酸酯（DEHP）大量的用于塑料的制造中。DEHP并不是共价结合到塑料的多聚体上，因此一定程度会解离下来，广泛的存在于我们生活的环境中。近来已有研究发现邻苯二甲酸盐对于人体有害，但是其对胃肠道和肠道菌群的损伤尚不明确。近期发表在Environmental Science&Technology上的一篇文章应用斑马鱼模式动物，通过长期低剂量的DEHP处理结合转录组分析，揭示了DEHP对于胃肠道的损伤机制。他们发现DEHP主要通过激活Th1、Th2和Th17，破坏肠屏障，改变肠道发育和肠功能，改变肠道菌群促进肠道炎症的发生。（@Zhonghua）

塑料微粒对鱼的氧化应激和肠道菌群的影响

Journal of Hazardous Materials[IF:9.038]

① 研究纳米塑料（NP，50nm聚苯乙烯颗粒）和微塑料（MP，45μm颗粒）对海水青鳉的肠道和肝脏的氧化状态以及肠道菌群的影响；② NP和MP在鱼体内有不同的积累模式：NP随时间不断积累，而MP的积累主要发生在暴露7天之后；③ NP暴露主要引起鱼体的氧化应激反应（尤其是肝脏），伴随抗氧化物的活化水平升高；④ 而暴露于MP会导致鱼体的肠道损伤和显著的肠道菌群失调（在门和属水平上）。

Different effects of nano- and microplastics on oxidative status and gut microbiota in the marine medaka Oryzias melastigma
10-15, doi: 10.1016/j.jhazmat.2020.124207

【主编评语】塑料污染是当今人们面对的主要环境问题之一，其中纳米塑料（NP）和微塑料（MP）颗粒对海洋生物的潜在影响受到广泛关注。Journal of Hazardous Materials发表的一项研究表明，NP和MP因颗粒大小不同，对鱼体的毒性作用也有差异。颗粒较小的NP主要引起氧化应激反应，而颗粒稍大的MP主要导致肠道损伤和菌群失调。（@mildbreeze）

ISME：整合分析揭示塑料圈微生物组的全球多样性

ISME Journal[IF:9.18]

① 定殖在微塑料的生物膜（称为“塑料圈”）可能在塑料的迁移和生态效应中发挥着重要的作用；② 数据抽平可以最有效地解决库大小的巨大差异，因此选择降低随机森林分类的准确性，后续的分析中采用抽平数据；③ Beta多样性分析显示，按研究或环境分组的样本之间存在显著差异；④ 环境变量对微生物群落影响最大而非塑料类型，光照条件（无论样品是在环境条件下还是在室内光照条件下孵育）是具有最高分类精度的变量指标。

Food or just a free ride? A meta-analysis reveals the global diversity of the Plastisphere
10-15, doi: 10.1038/s41396-020-00814-9

【主编评语】本研究首次对利用16S rRNA基因扩增子测序的所有塑料圈研究进行了全面的再分析。通过机器学习方法，作者发现环境因素（例如环境和光的可用性）以及研究设计的各个方面（例如引物对和孵育时间）在影响塑料圈群落组成方面起着重要作用。更为重要的是，与对照生物膜相比，不同塑料材质类型和群落演替的不同阶段都可以对其进行区分。作者确定了在塑料上形成的生物膜中比对照生物膜中更丰富的微生物群落成员。这突出表明，迫切需要确定这些微生物是否具有塑料生物降解能力，或者是人类或其他生物体的病原体。作者还确定了一些他们甚至缺乏基础知识和未来研究方向的其他关键领域。显然，塑料污染是人类世界的关键指标，如果希望减轻其影响，则必须将未来的研究重点放在作者在此强调的知识空白上。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，楸楸，白蓝木，徐硕，刘永鑫-中科院-宏基因组

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